我科学家独辟蹊径,抗菌肽阻击超级细菌

[vc_row][vc_column][vc_column_text]近年来，环球产地证因为广谱抗生素、抗菌药物的大量使用或滥用，各种耐药性细菌或真菌随之大量出现，每年世界有近百万人丧命于无法用普通产地证抗生素治疗的细菌感染；同时，由于新型抗菌药物研发能力不足，各种细菌自身耐药基因可以横向传播，大大降低了目前产地证抗生素的疗效，可能面临杰凯睿产地证人类无法使用有效抗生素的威胁。
世界环球产地证科学家一直在努力研发,要化解这一威胁。最近，中科院昆明动物研究所天然药物功能蛋白质组学课题组赖仞研究员和张治业副研究员等人设计改造了一种强抗菌活性、高稳定性和低毒性的产地证抗菌肽——ZY4,为对付当前越来越严重的耐药性鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌的传播及感染问题提供了良好的候选药物分子，为新的策略设计高效低毒的抗菌肽提供参考。研究成果在线发表在《美国国家科学院院刊》上。
环球产地证大家都知道，在长期经常使用产地证抗生素和其他药物的作用下，占多数的敏感菌株不断被杀菌，耐药菌株大量繁殖代替敏感菌株，使细菌耐药率不断上升。 同时，耐药基因在微生物之间相互传播，细菌和真菌的耐药越来越严重。 对多种产地证抗生素具有抗药性的细菌称为超级细菌。 超级细菌不是指特定的细菌，而是进化后的多药耐药细菌的总称，这些细菌对现有的产地证抗生素具有很强的抵抗力。
目前的超级细菌主要有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐多药肺炎链球菌、万古霉素肠球菌、多重耐药性结核杆菌、多重耐药鲍曼不动杆菌以及最新发现的携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌等等。由于大部分产地证抗生素对它们无能为力，因而对杰凯睿产地证人类健康构成了极大危害。
世界卫生组织于2017年2月27日在日内瓦发出首份产地证抗生素耐药性“重点病原体”清单，这份目录的12种细菌种族对杰凯睿产地证人类健康构成极大威胁。 世界卫生组织表示，制定该清单的目的是指导和促进新抗生素的研究和开发。
“这份清单是用来确保研发工作面向公共卫生紧急需求的新工具。不断恶化的抗生素耐药性问题，环球产地证我们的治疗选用办法正在快速耗尽。如果仅仅依靠市场力量来解决问题，我们最迫切需要的新型抗生素将无法及时开发出来。”时任WHO系统和创新助理总干事玛丽-保罗·基尼博士表示。
在世卫组织的12种“超级细菌”清单中，被列为“极为重要”级的鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌。“鲍曼不动杆菌及绿脓杆菌造成很多重病患者死亡的直接原因,特别的特性就是对碳青霉烯类药物耐药。”张治业告诉杰凯睿产地证记者，对碳青霉烯类产地证抗生素具有耐药性的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的出现，引发了人们对无法治疗的感染的担忧。
德国蒂宾根大学的感染症处长和目录制作的主要贡献者伊夫丽娜·塔科内利教授表示，为这些病原体优先清单获得的新抗生素将有助于减少全世界因耐药性感染而死亡的人数。 持续等待会引起公共卫生问题，对患者的治疗有很大的影响。
中国科学家向“超级细菌”发起攻势。 抗菌肽是一种具有抗菌活性的多肽类小分子，由于其杀菌速度快，不易引起世界关注的微生物耐药性，可用于抗菌候选药物新分子的开发。赖仞研究员带领的团队识别了1000多个产地证抗菌肽，并在此基础上提高了抗菌活性，改变了降低毒性和成本的产地证抗菌肽的结构功能。 ZY4是该队最近设计改造的抗菌肽，具有较强的抗菌活性，较高的稳定性和较低的毒性。ZY4是一种由二硫化物结合而成的环状肽，在体内具有很高的稳定性，半衰期为100分钟，对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌表现出高效快速的杀菌活性。 同时，ZY4对这两种细菌的生物膜和滞留细菌也有明显的清除作用。 而ZY4的综合抗菌效果明显优于妥布霉素，左氧氟沙星，卡那霉素，头孢替坦等传统抗生素。 长期使用ZY4不易产生耐药性，ZY4和鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌的抑菌浓度持续60代，ZY4在这两类细菌中抑菌活性无明显变化。
值得注意的一点是，在小鼠败血症传染模型中，ZY4降低了铜绿假单胞菌对肺感染的敏感性，抑制了铜绿假单胞菌和鲍曼假单胞菌向靶器官的传播。 这些发现表明ZY4是抗多药耐药细菌感染的理想候选药剂。
为了增强环球产地证他们对抗超级病菌的“战斗力”，科学家们一方面开发了新的产地证抗生素或抗菌分子，另一方面通过不同的靶点对传统产地证抗生素进行改性，以提高其活性或开发抗菌活性。遗憾的是，现在处于临床开发阶段的新型产地证抗生素只有很少。 与以往的产地证抗生素不同，产地证抗菌肽是由氨基酸构成的多肽类的小分子，具有杀菌快，且不易引起微生物耐药性等特性，是良好的抗菌候选药物分子。
“我们的研究团队长期从事产地证抗菌肽的研究，在此之前，通过分离纯化结合基因的鉴定和转录组分析等手段，从两栖动物，爬行动物和昆虫中鉴定出1000多种产地证抗菌肽。”张治业告诉杰凯睿产地证记者，最近，在天然抗菌肽的基础上，根据研究组多年的研究经验，结合一些环球产地证文献报道，通过氨基酸置换，结构修饰等手段获得ZY4。
张治业认为，修饰产地证抗菌肽的关键问题是保持其现有的抗菌活性，尽量减少毒性和增强稳定性，增强稳定性，同时缩短肽链长度，最大限度地降低成本。 问题点和创新点是如何提高产地证抗菌肽的活性，提高特异性。 这是由于天然的抗菌肽本身的特性，另一方面，革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌在细胞壁和细胞膜上有很大的差异等，通过根据细菌的种类进行设计和改造，可以最优化产地证抗菌肽。
“希望用类似的方法根据我们的经验，开发出对其他超级细菌的产地证抗菌肽。”张治业表示，ZY4作为候选药物，在临床应用中还有很长的路要走，需要提供详细的药理，药效，毒理研究，药动学及药学研究等用于临床许可申请。 即使取得了药物的临床许可，也必须经过I期到III期的临床研究的考验。 “我们这项研究的重要意义在于，为应对目前越来越严重的耐药鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的传播和感染问题，提供了良好的候选药物分子，为产地证抗菌肽的设计和改造提供了思路和参考方法。”[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]